Du 15 février au 2 mars 1975, il se produit en vedette à L'Olympia, avec le spectacle "Mes adieux au music-hall". En 1975, il est en tournée à travers la France, lorsque toutes les radios diffusent son pastiche du jeu télévisé de Guy Lux, le Schmilblick. Dans ce sketch apparaît un futur personnage célèbre de l'humoriste : Papy Mougeot.
En 1976, il remonte la pièce Ginette Lacaze à l'Élysée Montmartre avec les comédiens du Splendid, auxquels il a offert des mobylettes pour leurs déplacements entre deux scènes parisiennes ou les tournages.
En 1977, il réalise le film Vous n'aurez pas l'Alsace et la Lorraine, dans lequel il campe le rôle principal, le roi Gros Pif. Ce film représente son unique expérience de réalisateur. À partir de cette période, il habite une petite maison dans le XIVe arrondissement de Paris, rue Gazan.
En plus de sa carrière de comique au théâtre, il joue à cette époque dans plusieurs comédies à succès au cinéma, dont L'Aile ou la Cuisse en 1976 avec Louis de Funès, Claude Gensac et Marcel Dalio sous la direction de Claude Zidi, une production de Christian Fechner.
Coluche a donné son nom à l'un des studios de la station d'Europe 1.
Du 24 avril 1978 au 24 juin 1979, il coanime avec Robert Willar et Gérard Lanvin assistés de Didier Jallier (dit « Jean-Jean »), l'émission sur Europe 1 (de 15h30-17h), "On n'est pas là pour se faire engueuler" dont le titre vient de la chanson de Boris Vian. Malgré l'adhésion du public, son ton provocateur le fait renvoyer. Il triomphe dans le même temps tous les soirs au Gymnase.
Engagé de nouveau, il passe en janvier 1980 à RMC (de 12 heures à 13 heures), le « directeur de la station, Michel Bassi, a seulement demandé que soit épargnée la famille princière, détentrice de 17 % des actions de la station »… Embauché pour trois mois, Coluche prend l'antenne par un : « Bonjour, nous sommes en direct du rocher aux putes », puis glisse un calembour sur la princesse Caroline de Monaco (« T'as vu Monte-Carlo ? Non, j'ai vu monter Caroline. »), avant d'être remercié une fois de plus, au bout de quinze jours pour « incompatibilité d'humeur ». Il part sans demander un seul centime, sauf pour l'équipe qui a travaillé pour lui ainsi que pour son copain Romain Goupil.
« Ils m'ont viré parce que je leur plaisais pas. C'est normal que je leur plaise pas avec le type de public qu'ils ont. J'voyais pas bien ce que les gens de Monte-Carlo pouvaient aimer en moi ! »
Après sa période d'interdiction d'antenne sur l'ensemble des radios et télévisions françaises, Coluche profite de la libéralisation de la bande FM. Il participe au lancement de la station RFM fondée par le journaliste Patrick Meyer, en juin 1981. Alors que sa concurrente NRJ n'existe pas encore, cette station, qui a de gros moyens de diffusion, dérange le pouvoir et va être brouillée durant plusieurs années à partir du 5 novembre 1981, soit un total de quatre cent vingt-trois jours. Coluche se maintient à l'antenne durant trois mois, du 25 octobre au 10 décembre 1981. À l'issue de cette période, il proteste publiquement contre ce brouillage, déguisé en père Noël, en se rendant le 24 décembre 1981 au ministère de la Communication, remettant au ministre Georges Fillioud une pétition de six cent mille personnes en soutien à RFM.
Coluche n'est pas le premier humoriste à se présenter à une élection présidentielle. En 1965, Pierre Dac, artiste que Coluche admirait, s'était porté candidat mais à la demande de l'Élysée par fidélité au chef de la France libre, l'ancien résistant renonça et se retira.
Le 30 octobre 1980, Coluche organise une conférence de presse où il annonce son intention de se présenter à l'élection présidentielle de 1981, avec des slogans tels que « Avant moi, la France était coupée en deux. Maintenant elle sera pliée en quatre » ou encore « Coluche, le seul candidat qui n'a pas de raison de mentir ».
Certains y voient une blague, pourtant un sondage le crédite de 16 % d'intentions de vote et il est soutenu par des intellectuels tels que Pierre Bourdieu, Félix Guattari et Gilles Deleuze. Cette candidature inquiète les équipes de campagne des principaux candidats « de tous bords » comme le déclare l'humoriste lui-même quelques années plus tard. Parmi ceux-là, François Mitterrand y voit une menace potentielle ; il charge deux responsables du Parti socialiste, Jean Glavany et Gérard Colé (voire Jacques Pilhan) de dissuader Coluche de maintenir sa candidature.
À la suite des pressions et de l'assassinat de son régisseur René Gorlin, Coluche annonce qu'il se retire, le 16 mars 1981. Après l'élection de François Mitterrand, il animera régulièrement en soirée et pendant trois mois, à partir d'octobre 1981, une émission de radio d'une heure : « L'humour continue pendant les travaux », sur la station locale parisienne RFM créée et dirigée par Patrick Meyer.
Son divorce est prononcé le 3 décembre 1981. Lors d'une édition spéciale, il pose en photo pour le magazine satirique Hara-kiri avec une carabine 22 Long Rifle qu'il offre ensuite à son meilleur ami, Patrick Dewaere. Durant cette période d'errance, il vit en Guadeloupe à Deshaies sur Basse-Terre, à 40 km de Pointe à Pitre où il s'adonne à sa passion : fabriquer des chaussures. Il invite Elsa, l'épouse de Patrick Dewaere, à le rejoindre sur l'île. Celle-ci quitte alors son mari pour rejoindre Coluche. Le 16 juillet 1982, Patrick Dewaere, profondément meurtri après le départ de sa compagne et de sa fille Lola, se suicide en se tirant une balle dans la tête avec la carabine que Coluche lui a offerte.
Durant la même période, Coluche doit tourner, sur l'insistance de Bertrand Blier, le film La Femme de mon pote avec Patrick Dewaere et Miou-Miou. L'histoire s'inspire sensiblement de faits réels et de l'intimité qui unit ces trois acteurs. Après le suicide de Patrick Dewaere, Miou-Miou refuse d'assumer le premier rôle féminin du film de Bertrand Blier. Le climat doux-amer du film que Coluche tourne finalement en compagnie d'Isabelle Huppert et de Thierry Lhermitte, laisse transparaître un certain changement dans le style de jeu de Coluche, préfigurant le rôle dramatique de Tchao Pantin.
En tant qu'acteur, la consécration viendra avec le film Tchao Pantin (1983) de Claude Berri dans lequel il joue le rôle dramatique d'un pompiste meurtri par un passé douloureux, confronté à l'alcool et à la drogue, pas si différent de la vie que mène alors Coluche lui-même. Il obtient le César du meilleur acteur en 1984.
Avant ce succès, d'autres interprétations lui assurèrent la notoriété auprès d'un large public : en 1982 il joua le rôle de « Ben Hur Marcel » dans la comédie satirique de Jean Yanne Deux Heures moins le quart avant Jésus-Christ avec Michel Serrault. Il joua également dans le film Banzaï marquant sa troisième collaboration avec Claude Zidi. En 1984, il tient le rôle principal de La Vengeance du serpent à plumes de Gérard Oury, et en 1985 le réalisateur italien Dino Risi lui offre son deuxième rôle dramatique qui sera sa dernière apparition au cinéma dans Le Fou de guerre.
Au-delà de son métier d'humoriste, Coluche veut incarner un agitateur d’idées. Durant les années 1980, il participe plusieurs fois à l'émission débat de Michel Polac, "Droit de réponse", dont celle du 18 juin 1983, qui lui est entièrement consacrée et durant laquelle il mime son propre suicide par arme à feu, à la suite de l'accueil hostile qui lui est fait par certains invités de l'émission.
Après plusieurs années d'errance entre l'élection de Mitterrand (le 10 mai 1981) et les premières années du septennat (au 15 septembre 1984), Coluche tente de revenir à une certaine stabilité et revient habiter son domicile parisien, le 16 septembre 1984, dans sa maison rue Gazan. Ayant été témoin des évènements populaires comme "la marche des beurs" et « Convergence 84 », il participe le 15 octobre 1984 avec Harlem Désir, à la création de SOS Racisme.
En mars 1985, il s'engage également durant quatre mois, contre la famine en Éthiopie en interprétant avec d'autres artistes, la chanson SOS Éthiopie organisée par l'association Chanteurs sans frontières avec des chanteurs français célèbres des années 1980 (Daniel Balavoine, Jean-Jacques Goldman…).
Le 15 juin 1985, il participe et co-anime avec Guy Bedos, le concert de "SOS Racisme" de la place de la Concorde. De plus, il organise un gigantesque canular le 25 septembre 1985, relayé par les médias français, le "mariage de Coluche et de Thierry Le Luron", « pour le meilleur et pour le rire », parodiant le très coûteux et médiatique mariage d'Yves Mourousi.
Comme beau-frère de René Metge, ayant retrouvé la santé et la forme, passionné pour les sports automobiles, il saisit l'occasion de s'engager sur le Paris-Dakar. Quelques mois plus tard, il bat le record du monde à moto de vitesse du kilomètre lancé sur piste, le 29 septembre 1985, atteignant 252,087 km/h sur le circuit de Nardò, au guidon de la Yamaha 750 OW 31 avec laquelle Patrick Pons est devenu champion du monde de Formule 750 en 1979. Il prévoit alors de tenter à nouveau cette compétition pour améliorer son propre record du monde, ce qu'il n'aura finalement pas le temps de faire. En s'engageant à rester fidèle à la ponctualité de ses rendez-vous, il entame son retour à la radio. Du 8 juillet 1985 au 19 mars 1986 (de 11 heures à 12 h 30 en juillet et de 16 h 30 à 18 heures à partir du mois d'août), il anime l'émission "Y'en aura pour tout le monde" sur Europe 1 avec Maryse ainsi que "Coluche 1 faux" sur Canal+. En parallèle, un projet se dessine alors pour lui, celui des "Restaurants du cœur".
Le 26 septembre 1985, il conçoit et lance le projet des "Restos du Cœur" sur Europe 1 en déclarant : « J'ai une petite idée comme ça, si des fois y a des marques qui m'entendent, je ferai un peu de pub tous les jours. Si y a des gens qui sont intéressés pour parrainer une cantine gratuite qu'on pourrait commencer par faire à Paris ». La première campagne se déroule du 14 décembre 1985 avec l'ouverture du premier resto, jusqu'au 21 mars 1986, jour de la fermeture annuelle.
Pour préparer son nouveau spectacle (prévu pour la rentrée de septembre au Zénith de Paris), il s'établit dans les Alpes-Maritimes à proximité de la Côte d'Azur (Châteauneuf-Grasse, près d'Opio). Il enregistre des maquettes abouties de plusieurs sketches sur une cassette audio (Les Hommes Politiques, Les Journalistes, L'Administration, Les Sportifs…) qu'il fait parvenir à son producteur, Paul Lederman. Ce spectacle devait en principe durer 40 jours (à partir 23 septembre). Il doit y interpréter un chômeur déguisé en Zorro. Sur l'affiche, est imprimé « Le nouveau spectacle de Coluche au Zénith », dont transcrit : « Y en aura pour tout le monde ». Une partie de ces sketches sera éditée ultérieurement ; on entend distinctement que les rires en fond ne sont pas ceux d'une grande salle à laquelle Coluche est alors habitué. Vingt ans après les faits, Fred Romano, sa compagne d'alors, déclare dans un entretien que certains de ces enregistrements auraient disparu durant les semaines qui ont suivi l'accident.
Au cinéma, Coluche (qui n'a plus tourné depuis 1984, son dernier film, Le Fou de guerre, est sorti en 1985), est attendu aux auditions du film de Jean-Pierre Mocky, Le Miraculé (Paul Lederman a obtenu l'accord par écrit de Coluche pour y participer, où doit également se présenter Michel Blanc). Finalement, le film Le Miraculé sortira en 1987, mais avec Michel Serrault et Jean Poiret, Michel Blanc étant finalement retenu pour le tournage du film Tenue de soirée de Bertand Blier, auquel Coluche ne participera pas non plus.
En 1984, Coluche participe à la sélection pour le film Jean de Florette de Claude Berri ; pressenti pour incarner le personnage d'Ugolin, il tourne des essais avec Yves Montand (qui lui joue le Papet), mais n'est pas retenu, Claude Berri recherchant un personnage plus singulier (qui finalement sera interprété par Daniel Auteuil). Cela lui permet toutefois de faire davantage connaissance avec Montand, que Coluche n'a jusqu'à présent rencontré que brièvement, lors d'émissions enregistrées à la télévision. Les deux hommes s'apprécient, et Coluche apprend qu'Yves Montand est d'origine italienne et d'un milieu modeste, tout comme lui. Les deux hommes ont aussi la scène en commun. Lorsque Coluche n'est pas pris pour le film, Yves Montand trouve des mots réconfortants pour son nouvel ami. Cette rencontre est très importante pour Coluche, car Yves Montand participera à l'aventure des Restaurants du Cœur.
Le 19 juin 1986, Coluche quitte Cannes peu avant 16 heures pour rentrer à Opio sur une moto (Honda 1100 VFC32), accompagné de deux de ses amis. Sur la départementale 3 entre Valbonne et Châteauneuf-Grasse, alors que les trois motards s'apprêtent à croiser un semi-remorque benne venant en sens inverse, ce dernier, chargé de gravats provenant de la gendarmerie de Grasse, effectue un virage sec à gauche, en vue de traverser la route et entrer dans une décharge. Les deux autres motards ont le temps de freiner, mais Coluche, qui ne porte pas de casque, ne peut éviter la collision : sa tête heurte l'avant-droit du véhicule de 38 tonnes, et il est tué sur le coup, sur les alentours de 16 h 30.
L'enquête établit que, contrairement aux premières déclarations du chauffeur du camion, répercutées par la presse, l'humoriste ne roulait pas à grande vitesse : sur cette route où la vitesse maximale autorisée est de 90 km/h, sa moto circule à 60 km/h33. L'enquête est menée par la gendarmerie et dirigée par le juge d'instruction Jean-Paul Renard ; leur conclusion valide l'hypothèse de l'accident. Toutefois le chauffeur Albert Ardisson, de par son rôle et les contradictions que l'enquête a soulevé dans ses déclarations, est au centre de plusieurs théories du complot qui se développent ensuite autour de l'hypothèse de l'assassinat (commandité par l'État, l'industrie agro-alimentaire...) ; Ardisson fait une dépression et refuse toute autre interview depuis lors. Un ouvrage, publié en 2006, Coluche, l'accident, de Jean Depussé et Antoine Casubolo décrit les conditions dans lesquelles l'intervention de la gendarmerie locale et l'enquête policière ont été menées en 1986, mettant en relief certains éléments, sans pouvoir toutefois trancher entre les hypothèses évoquées, faute de preuves.
Coluche est inhumé le mardi 24 juin 1986 à 10 h 30, au cimetière de Montrouge, dans le 14e arrondissement parisien, près de la porte d'Orléans. De nombreuses personnalités de l'industrie du spectacle sont présentes à son enterrement. La cérémonie funéraire est célébrée par l'abbé Pierre, lequel déclare alors : « Si vous entendez quelqu'un dire qu'il ne respectait rien, dites-leur que ce n'est pas vrai ! Je suis témoin. »
À une centaine de mètres de l'accident, à hauteur du carrefour du Piol, entre Opio et Valbonne, un lieu de recueillement est aménagé et fait l'objet d'un rassemblement annuel de motards, au mois de juin. À côté se trouve une stèle, régulièrement fleurie par des riverains et visiteurs. Le carrefour du Piol a été rebaptisé « rond-point Coluche » le 23 juin 2013.